Firma Moderna niedawno ogłosiła, że jej szczepionka mRNA, mRESVIA (mRNA-1345), została zatwierdzona do sprzedaży przez FDA w celu zapobiegania zakażeniom wirusem RSV i ostrym chorobom układu oddechowego u osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych. Jest to pierwsza na świecie szczepionka przeciwko wirusowi RSV typu mRNA.
Wcześniej na świecie zatwierdzono dwie szczepionki przeciwko wirusowi RSV dla osób powyżej 60. roku życia: Arexvy firmy GSK i Abrysvo firmy Pfizer.
Szczepionki mRNA oficjalnie wkraczają na arenę walki z wirusem RSV, rozpoczynając trójetapowy wyścig na dno - kto okaże się największym zwycięzcą?
01
Przetasowanie szczepionki przeciwko RSV.
Kto wygra?
Obecnie na świecie dopuszczono cztery szczepionki przeciwko wirusowi RSV, z czego trzy są wskazane dla osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych. Skuteczność szczepionki mRESVIA wypada korzystnie w porównaniu z pozostałymi dwiema.
mRESVIA
Składająca się z sekwencji mRNA połączonych z glikoproteinami pre-F, glikoproteina F jest wymagana do zakażenia i pomaga wirusowi dostać się do komórki gospodarza. W systemie dostarczania mRESVIA wykorzystuje nanocząsteczki lipidowe (LNP), takie same jak szczepionka Moderny przeciwko COVID-19.
Zatwierdzenie mRESVIA przez FDA do obrotu opierało się głównie na danych klinicznych z fazy 3, które wykazały, że mRESVIA była skuteczna w 83,7% przeciwko chorobie dolnych dróg oddechowych (LRTD) wywołanej przez RSV. Dodatkowe długoterminowe dane wykazały, że szczepionka zapewniała stałą ochronę w okresie obserwacji wynoszącym średnio 8,6 miesiąca.
Pod względem bezpieczeństwa nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Do głównych zdarzeń niepożądanych należały ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, ból głowy, bóle mięśni i stawów.
Arexvy
W maju 2023 r. Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Arexvy, pierwszą na świecie szczepionkę przeciwko wirusowi RSV, a dane kliniczne wykazały, że u osób otrzymujących Arexvy ryzyko LRTD związanego z wirusem RSV znacznie spadło o 82,6%.
Abryswo
W czerwcu 2023 r. szczepionka Pfizer RSV Abrysvo została zatwierdzona przez FDA, a dane kliniczne wykazały, że u osób otrzymujących Abrysvo ryzyko LRTD związanego z RSV znacznie spadło o 66,7%.
Jeśli chodzi o grupę docelową, mRESVIA konkuruje z lekami Arexvy i Abrysvo, które są wskazane dla osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych. mRESVIA, jako „spóźnialski”, musi pokonać rywali pod względem skuteczności lub ceny, co będzie bardziej sprzyjać penetracji rynku.
Pod względem skuteczności mRESVIA, Arexvy i Abrysvo istotnie zmniejszyły ryzyko LRTD związanego z zakażeniem RSV odpowiednio o 83,7%, 82,6% i 66,7%. mRESVIA nie okazała się gorsza od Arexvy i Abrysvo pod względem skuteczności.
Jeśli chodzi o cenę, obecnie zatwierdzone leki Arexvy i Abrysvo kosztują odpowiednio 198,396 USD i 219,72 USD za dawkę, więc istnieje obawa, że cena leku mRESVIA będzie zbliżona do tej wartości, a jeśli będzie zbyt wysoka, nie będzie to sprzyjać wprowadzeniu leku na rynek.
Moderna jest na dobrej drodze do bezpośredniej rywalizacji z firmami GSK i Pfizer. Arexvy firmy GlaxoSmithKline wygenerował dotychczas sprzedaż na poziomie 1,2 miliarda funtów, czyli około 1,5 miliarda dolarów, a Abrysvo firmy Pfizer zarobiło około 1,03 miliarda dolarów.
02
Nowy gracz na rynku szczepionek.
Wkraczając w wiele dziedzin
Według Pharmaceutical Intelligence na świecie znajduje się obecnie 158 szczepionek i leków opartych na mRNA w fazie rozwoju, z czego 1 znajduje się w fazie NDA, 15 w fazie klinicznej 3, 47 w fazie klinicznej 2, 54 w fazie klinicznej 1, 6 w fazie IND i 35 w fazie przedklinicznej.
Jeśli chodzi o obszary terapeutyczne, obejmują one choroby zakaźne, choroby układu oddechowego, choroby rzadkie, onkologię, zaburzenia metaboliczne, choroby dziedziczne, choroby układu pokarmowego, stany zapalne i dermatologię itp., przy czym choroby zakaźne, choroby układu oddechowego i choroby rzadkie są obszarami najlepiej zbadanymi.
Tabela 1. Szczepionki i leki mRNA w fazie 3 badań klinicznych i NDA
Źródło: Dane PharmaSmart
Jednym z najważniejszych osiągnięć jest mRNA-4157, opracowany wspólnie przez Modernę i Merck Sharp & Dohme. mRNA-4157 to innowacyjna szczepionka mRNA przeciwko czerniakowi i nowotworom litym. mRNA-4157 generuje specyficzną odpowiedź komórek T, które rozpoznają i atakują określone komórki nowotworowe, co ostatecznie zapobiega rozwojowi nowotworu i umożliwia jego leczenie.
Podczas ASCO 2023 Moderna i Merck Sharp & Dohme ogłosiły wyniki badania klinicznego nad mRNA-4157 w grupie monoterapii pembrolizumabem oraz w grupie szczepionki mRNA-4157 i skojarzenia pembrolizumabu, które trwało 18 miesięcy i wykazało, że przeżycie bez nawrotu choroby wyniosło 62,2% w grupie monoterapii i 78,6% w grupie skojarzonej. W przypadku przeżycia bez przerzutów odległych wyniosło ono 76,8% w grupie monoterapii i 91,8% w grupie skojarzonej. Wyniki badania wykazały, że połączenie szczepionki mRNA-4157 i pembrolizumabu może znacząco poprawić przeżycie bez nawrotu choroby i przeżycie bez przerzutów odległych u pacjentów.
Na podstawie wyników tego badania klinicznego szczepionka mRNA otrzymała od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) „przełomowe oznaczenie”, a jeśli zostanie pomyślnie wprowadzona na rynek, z pewnością będzie przełomem w dziedzinie onkologii.
03
Technologia nagrodzona Nagrodą Nobla.
Szczepionki mRNA robią furorę
Czas czyni bohatera, a to właśnie szalejąca epidemia COVID-19 przyczyniła się do sukcesu szczepionki mRNA. Nic więc dziwnego, że szczepionka mRNA może stać się najnowszą w kręgu szczepionek, ponieważ w taki czy inny sposób ma znaczącą przewagę.
Na początku wybuchu epidemii COVID-19 naukowcy i firmy szybko zaczęli badać, jak celować w wirusa i odkryli, że szczepionki mRNA są szczególnie skuteczne. Od tego czasu kilka firm z powodzeniem opracowało szczepionki mRNA, takie jak mRNA-1273 Moderny, Fubtide BioNTech i Pfizera oraz pierwsza krajowa szczepionka mRNA Shiyao, SYS6006, z których wszystkie odegrały znaczącą rolę podczas wybuchu epidemii. Katharine Kauriko i Drew Weissman zostali ostatecznie uhonorowani nagrodą Physiological Medicine Award 2023 za ich wkład w dziedzinę szczepionek mRNA.
Jakie dokładnie są zalety szczepionek mRNA?
(1) Krótki cykl badań i rozwoju szczepionek mRNA: W porównaniu ze szczepionkami tradycyjnymi, szczepionki mRNA wymagają jedynie zastąpienia sekwencji antygenu na dojrzałej platformie technologicznej, więc cykl badań i rozwoju jest krótszy. Ponieważ sekwencję można szybko dostosować, szczepionka mRNA może skutecznie reagować na mutacje wirusowe, takie jak przyspieszenie mutacji wirusa COVID-19 w późnym stadium, ale szczepionkę mRNA można szybko dostosować do sekwencji mutacji;
(2) Szeroki zakres możliwych do wybrania sekwencji: teoretycznie można wybrać dowolną sekwencję antygenową, która może zostać uformowana w białko, więc zakres zastosowań jest szerszy, a potencjał większy;
(3) Wysoka skuteczność: szczepionki mRNA mają właściwości samoadjuwantowe, dzięki czemu wykazują silniejszą immunogenność i wyższą skuteczność;
(4) Szybka produkcja: Cykl produkcyjny tradycyjnych szczepionek może trwać około pół roku, natomiast szczepionki mRNA można wyprodukować w ciągu zaledwie około 40 dni.
Szczepionka mRNA stworzyła nowy sposób produkcji szczepionek. Szczepionki mRNA można produkować szybciej niż tradycyjne szczepionki i są bardziej elastyczne w reagowaniu na mutacje wirusowe, po prostu poprzez modyfikację sekwencji. Dlatego mogą lepiej i szybciej reagować na ataki wirusowe.
Oczywiście, szczepionki mRNA, jako technologia wschodząca, również wiążą się z trudnościami badawczo-rozwojowymi. Kluczem jest bezpieczne i efektywne dostarczenie mRNA do organizmu, co oznacza, że kluczem jest wybór odpowiedniego systemu dostarczania. Obecnie powszechnie stosowanym systemem dostarczania są lipidowe nanocząsteczki.
Szczepionka mRNA musi pokonać co najmniej trzy główne przeszkody, zanim zostanie dostarczona do organizmu, tj. barierę zewnątrzkomórkową, ucieczkę z endosomu i odporność wewnątrzkomórkową. Dopiero po pomyślnym pokonaniu tych trzech przeszkód szczepionka mRNA może zadziałać w organizmie.
(1) Bariera zewnątrzkomórkowa: pierwszą przeszkodą jest bariera zewnątrzkomórkowa, ponieważ mRNA jest łatwo degradowane przez enzymy znajdujące się w surowicy zewnątrzkomórkowej, więc jedynym sposobem ochrony przed degradacją jest otoczenie mRNA otoczką.
(2) Ucieczka endosomalna: Po dotarciu do komórki docelowej nośnik niosący mRNA zwykle wchodzi do cytoplazmy w formie endocytozy. Po wejściu mRNA musi „uciec” z pęcherzyków, aby być skutecznym, więc ucieczka endosomalna jest kluczowa dla szczepionek mRNA.
(3) Immunizacja wewnątrzkomórkowa: szczepionki mRNA mogą działać jako dobre autoadjuwanty, aktywując różne cytokiny, aby promować odpowiedzi komórkowe lub humoralne po immunizacji mRNA. Ale immunizacja wewnątrzkomórkowa może również ograniczać rolę mRNA, będąc w stanie je zdegradować, zanim zostaną przekształcone w terapeutycznie użyteczne białka.
Po pomyślnym rozwiązaniu problemu dostaw, trzeba jeszcze stawić czoła wyzwaniom takim jak bezpieczeństwo, skuteczność i zwiększenie produkcji.
Na przykład, jeśli chodzi o bezpieczeństwo, ze względu na złożoność składników szczepionek mRNA i trudności w procesie formulacji i produkcji, problemy w dowolnym z tych obszarów mogą prowadzić do problemów z bezpieczeństwem leku. Ponadto, stosowany system dostarczania powinien być również zbadany pod kątem toksyczności.
Wreszcie, to produkcja na większą skalę, taka jak mieszanie mRNA i lipidów, jest jedną z trudności w produkcji szczepionek mRNA, która powinna zapewnić, że mRNA zostanie pomyślnie otoczone. Ponadto, ponieważ szczepionka mRNA jest wschodzącą technologią w ostatnich latach, istnieje względny brak doświadczenia w produkcji na większą skalę. Wreszcie, dostawa surowców jest trudna, a optymalizacja procesu skalowania również ogranicza produkcję szczepionek mRNA.
Uważa się, że gdy powyższe problemy zostaną rozwiązane, szczepionki mRNA zapoczątkują nową falę przełomów.
04
Uwagi końcowe
Ogólnie rzecz biorąc, chociaż szczepionki mRNA mają szerokie perspektywy zastosowania w chorobach zakaźnych, nowotworach i innych dziedzinach, obecne badania i rozwój szczepionek mRNA wciąż mają pewne problemy do rozwiązania. Dzięki ciągłej optymalizacji technologii dostarczania, procesu formulacji i produkcji na skalę przemysłową szczepionki mRNA będą odgrywać większą rolę w zdrowiu człowieka.